La Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró octubre como el mes mundial para la sensibilización sobre el cáncer de mama, con el objetivo de aumentar la atención y el apoyo a la detección precoz y el tratamiento de esta enfermedad. Es el cáncer más común entre las mujeres de todo el mundo y la mayoría de los casos se diagnostican en fases avanzadas por lo que la detección temprana es fundamental. Buscar estrategias que mejoren la eficacia de las drogas quimioterapéuticas para tratarlo, además de aumentar el tiempo de acción del fármaco, reducir los efectos adversos de estas medicaciones, y en consecuencia, mejorar sustancialmente las terapias, constituyen objetivos centrales en el mundo actualmente.
En la Argentina, el equipo de investigación liderado por el doctor Diego Chiappetta, de la cátedra de Tecnología Farmacéutica I y del Instituto de Tecnología Farmacéutica y Biofarmacia (InTecFyB) registra una amplia y prolífica trayectoria en la búsqueda y ensayo de nanopartículas como vehículos de distintas drogas para el tratamiento del cáncer de mama. Han trabajado en colaboración con otras cátedras e institutos con sede en la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA y también con otros centros de investigación.
Asimismo, constituye otro objetivo del grupo el desarrollo de nuevas estrategias de diagnóstico de cáncer de mama por tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT, por sus siglas en inglés), una línea dirigida por las doctoras Marcela Zubillaga y Jimena Salgueiro, que consiste en un tipo de estudio en el que se utilizan sustancias radioactivas y una cámara especial para crear imágenes tridimensionales, y del que daremos cuenta en otro aporte, próximamente.
En este informe especial para FFyB En Foco, los investigadores nos detallan los resultados obtenidos en una línea donde demostraron, en un modelo animal de cáncer de mama, que la formulación “nano” de doxorrubicina que desarrollaron presentó una mejor eficacia que la formulación comercial “nano” llamada Doxil, y un menor efecto cardiotóxico que la formulación convencional de doxorrubicina.
El trabajo consistió en desarrollar un medicamento de base nanotecnológica con mejor performance que la formulación comercial nanotecnológica de doxorrubicina de referencia. Los investigadores de la FFyB emplearon como plataforma nanotecnológica micelas poliméricas. Estos sistemas tienen la capacidad de autoensamblarse en medios acuosos y alojar fármacos en su interior.
Ahora, bien ¿qué problemas existían con el uso de la formulación comercial de la droga y que esta línea de investigación pretendió resolver? “En el caso de la formulación convencional de doxorrubicina, el principal efecto adverso está relacionado con su toxicidad a nivel cardíaco, hecho que limita su uso en el tratamiento de cáncer de mama y ovario”, explica el doctor Diego Chiappetta.
La doxorrubicina (DOX) es uno de los agentes quimioterápicos más potentes que existen en la actualidad y es ampliamente utilizado en el tratamiento de diversos tipos de cáncer: de mama, ovario, pulmón, leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloide aguda, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin, entre otros. Sin embargo, la solución inyectable de DOX presenta numerosos efectos adversos; en especial su cardiotoxicidad y la mielosupresión limitan la dosis administrable y que, incluso, pueden resultar letales. Hacia mediados de la década de 1990, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés), recomendó la aprobación de la primera formulación liposomal PEGilada conocida como Doxil®. Y, si bien esta preparación mostró un perfil de toxicidad diferente a la solución inyectable del fármaco con menores efectos adversos, en líneas generales, no logró mejoras en términos de eficacia.
En los últimos años, el estudio de los sistemas de liberación de fármacos a nanoescala se ha incrementado notablemente, debido a su gran potencial de aplicación en el campo de la medicina. Dado el gran número de plataformas nanotecnológicas disponibles, resulta sumamente interesante la versatilidad de estos transportadores para vehiculizar ingredientes activos de tamaño y naturaleza diferente, su capacidad para mejorar los parámetros farmacocinéticos y la performance in vitro e in vivo de los fármacos que transportan. “En particular, el empleo de micelas poliméricas mixtas se fundamenta en lograr el aprovechamiento de las ventajas que presentan los co-polímeros utilizados para desarrollar una formulación termodinámica y cinéticamente estable, con una capacidad de carga del fármaco aceptable y que permita la liberación del mismo en el sitio de acción”, señala, por su parte el doctor Maximiliano Cagel.
“Teniendo en cuenta lo mencionado, planteamos el diseño y el desarrollo de un medicamento de base nanotecnológica cargado con DOX para evaluar su eficacia antitumoral in vitro e in vivo y estudiar su perfil de toxicidad en un modelo murino de cáncer de mama metastásico, y así compararlo con la solución inyectable de DOX (formulación comercial convencional) y con la formulación liposomal de Doxil® (formulación comercial nanotecnológica de referencia)”, describe el doctor Ezequiel Bernabeu.
“En este trabajo demostramos que la administración sistémica de las micelas poliméricas con DOX en ratones hembra BALB/c con tumores de células 4T1 de cáncer de mama metastásico triple negativo resultó, por un lado, en una inhibición significativamente mayor del crecimiento tumoral que aquella producida por Doxil® y, por otra parte, en una disminución marcadamente mayor del efecto cardiotóxico del fármaco en solución. De esta forma, se mejoró, por un lado la eficacia antitumoral in vivo frente a la formulación nanotecnológica de referencia (Doxil®), y por otro, el perfil de seguridad frente a la solución inyectable de DOX”, resume, por su parte, la doctora Marcela Moretton.
“Se realizó un tarea interdisciplinaria, totalmente necesaria para poder llevar adelante el proyecto, logrando de esta manera un trabajo enriquecedor desde lo científico y lo humano”, concluye Chiappetta. Participaron el Laboratorio de Nanomedicinas del Instituto de Tecnología Farmacéutica y Biofarmacia (InTecFyB) de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA, el Laboratorio de Radiofármacos e Imagen Molecular del InTecFyB, y el Laboratorio de Biología Tumoral e Inflamación, del Instituto de Investigaciones Biomédicas (BIOMED), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Universidad Católica Argentina (UCA), Argentina.
UN LARGO CAMINO RECORRIDO*
Actualmente, el grupo de trabajo se encuentra abocado al desarrollo de micro y nanomedicinas para la vehiculización de fármacos con el objetivo de desarrollar formulaciones, empleando plataformas micro y nanotecnológicas que sean más eficaces y seguras frente a las formulaciones comerciales que actualmente se utilizan para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, como los de mama, ovario, cerebro, pulmón y leucemias. Por otra parte, también se encargan del desarrollo de formulaciones para el tratamiento de enfermedades con alto impacto social como la tuberculosis y el VIH/SIDA. Los integrantes del equipo tienen experiencia en la síntesis y la caracterización de biomateriales, que son utilizados en el desarrollo de los vehículos micro y nanotecnológicos, en el trabajo in vitro en líneas celulares, y en el análisis farmacocinético en animales de experimentación.
En el caso del cáncer, el grupo se centra en el diseño y el desarrollo de formulaciones nanotecnológicas para vehiculizar fármacos anticancerígenos (como paclitaxel, doxorrubicina y metotrexato) con el objetivo de obtener un perfil de liberación del fármaco funcional a la patología, una mejoría en la penetración celular (mejor citotoxicidad in vitro), una mayor biodisponibilidad in vivo y un direccionamiento activo al sitio tumoral.
Para la tuberculosis, el grupo diseña y desarrolla diferentes estrategias nanotecnológicas para la encapsulación de fármacos antituberculosos como la rifampicina con el objetivo de, por un lado, desarrollar formulaciones pediátricas líquidas, y por otro, generar sistemas que pueden ser dirigidos selectivamente a los macrófagos alveolares (reservorios del Mycobacterium).
Por último, en el VIH/SIDA, se abocan al desarrollo de nanoformulaciones pediátricas líquidas de fármacos antirretrovirales (nelfinavir) para optimizar el tratamiento farmacoterapéutico en pacientes pediátricos.
(*Fuente: Petrovich, Guido. La cultura del envase no desprecia el contenido, http://enfoco.ffyb.uba.ar/content/la-cultura-del-envase-no-desprecia-el-contenido)
Nota:
Para saber más, se adjuntan los links a diversas notas de divulgación que fueron refiriendo los resultados de estas líneas de investigación:
En cáncer de mama:
Revista Bioreview, págs. 55-7.
En prevención de la transmisión del VIH de madre a hijo
En sida pediátrico:
http://enfoco.ffyb.uba.ar/content/la-cultura-del-envase-no-desprecia-el-contenido
En tuberculosis:
Ficha del equipo de investigación
Marcela Analía Moretton es farmacéutica por la FFyB, UBA. Hizo su doctorado en el Departamento de Tecnología Farmacéutica (FFyB, UBA), donde se desempeña actualmente como Investigadora Adjunta del CONICET. Además, es jefa de trabajos prácticos en la Cátedra de Tecnología Farmacéutica I (FFyB, UBA) e integrante del Laboratorio de Nanomedicinas del InTecFyB.
Ezequiel Bernabeu es farmacéutico (FFyB, UBA) e hizo su doctorado en el Departamento de Tecnología Farmacéutica, donde se desempeña como investigador asistente (CONICET). Actualmente es jefe de trabajos prácticos en la Cátedra de Tecnología Farmacéutica I e integrante del Laboratorio de Nanomedicinas del InTecFyB.
Marcela Zubillaga es farmacéutica y bioquímica por la FFyB, UBA. Hizo su doctorado en el Departamento de Físicomatemática (FFyB, UBA), donde se desempeña actualmente como investigadora independiente del CONICET. Además, es profesora titular en la Cátedra de Física (FFyB, UBA) y codirige el Laboratorio de Radiofármacos e Imagen Molecular del InTecFyB.
Silvia Vanzulli es médica patóloga y doctora de la UBA. Actualmente es médica de planta en el Instituto de Estudios Oncológicos de la Academia Nacional de Medicina.
Melisa B. Nicoud es licenciada en Física Médica por la Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata. Hizo su doctorado en FFyB, UBA. Actualmente es becaria postdoctoral UCA-CONICET, y forma parte del Laboratorio de Biología Tumoral e Inflamación en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (BIOMED, UCA-CONICET). Además es ayudante de primera en la Cátedra de Física (FFyB, UBA).
Vanina A. Medina es bioquímica y farmacéutica (FFyB, UBA). Hizo su doctorado en el Laboratorio de Radioisótopos, Cátedra de Física (FFyB, UBA), donde se desempeña actualmente como profesora adjunta. Es investigadora independiente del CONICET y dirige el Laboratorio de Biología Tumoral e Inflamación en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (BIOMED, UCA-CONICET).
Diego A. Chiappetta es farmacéutico (FFyB, UBA) e hizo su doctorado en el Departamento de Tecnología Farmacéutica, donde se desempeña como investigador independiente (CONICET). Además, es profesor asociado en la Cátedra de Tecnología Farmacéutica I y director del Laboratorio de Nanomedicinas del InTecFyB.
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