A principios de los años 60, el médico inglés Alec Bangham, trabajaba en el Instituto Babraham, en la Universidad de Cambridge. Bangham, con mayor afinidad por el laboratorio que por la clínica, estudiaba el rol de las membranas celulares, en particular de unos componentes llamados fosfolípidos, en el proceso de coagulación sanguínea. Mientras lo hacía, según sus propias palabras, jugó «con extendidos de lecitina de huevo (un fosfolípido) en portaobjetos de microscopio y quedó fascinado por la forma en que reaccionaban con el agua para formar frondas móviles de estructura delicada e intrincada».
En un microscopio electrónico recién adquirido por el instituto pudo observar que se habían formado estructuras vesiculares con los fosfolípidos, formando una doble capa, que en adelante llamaremos bicapa. Estas estructuras recordaban mucho a las de las membranas celulares, descriptas pocos años antes, aunque las células contaban además con proteínas adsorbidas en ambos lados de la bicapa. Bangham relataba que “le cayó el penique”, que sería la versión inglesa de nuestro “le cayó la ficha”, y comprendió la importancia de esta formación espontánea de vesículas, incluso las implicancias filosóficas acerca del origen de la vida: algo similar a un liposoma debe haber albergado las primeras formas de vida celular.
El doctor David Deamer, un estadounidense que había pasado un año sabático en Inglaterra con el grupo de Bangham, luego descubrió que las moléculas de fosfolípidos podían sintetizarse en condiciones simuladas, como las que habrían ocurrido antes del inicio de la vida en la Tierra. Asimismo, otros investigadores encontraron fosfolípidos en meteoritos.
Por su parte, el doctor Gerald Weissmann, un estadounidense de origen austríaco visitante del laboratorio de Bangham, propuso denominar a esas vesículas liposomas. La palabra proviene del griego lipo, “grasa” y soma, “cuerpo”. Los fosfolípidos son moléculas anfipáticas, es decir, una parte de ellas (la “cabeza”) es polar y es muy afín al agua; por el contrario, la otra parte (la “cola”) es no polar y rehúye del agua. En contacto con un medio acuoso las cabezas tienden a orientarse espontáneamente hacia el agua (presente dentro y fuera de la vesícula) y las colas a asociarse entre sí. De esta forma se genera la estructura vesicular de bicapa lipídica en los liposomas. Los liposomas que poseen una sola bicapa son denominados unilamelares, mientras que aquellos que tienen varias bicapas, usualmente concéntricas, son llamados multilamelares.
En años siguientes, el trabajo de Bangham estuvo centrado en el empleo de liposomas como modelo pasivo para estudiar las membranas celulares y extendió su aplicación al estudio del mecanismo de acción de fármacos, en particular de anestésicos. Encontró que los liposomas se volvían permeables al pasaje de solutos iónicos en presencia de anestésicos generales, lo que indicaba que esos fármacos de alguna manera se insertaban en las membranas fosfolipídicas o al menos alteraban su integridad. La creatividad de Bangham lo llevó a concebir el uso de medicaciones basadas en el fosfolípido dipalmitoilfosfatidil colina (DPPC) para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria neonatal; en esta enfermedad de bebés prematuros, la falta de DPPC por la inmadurez pulmonar genera graves problemas respiratorios.
Las observaciones de Bangham de la capacidad de los liposomas para atrapar pequeñas moléculas sugirieron la posibilidad de atrapar ingredientes farmacéuticos activos. Los fármacos pueden ubicarse en el medio acuoso interno de los liposomas o en el espesor de las propias bicapas fosfolipídicas, dependiendo de su mayor o menor solubilidad en agua. Así se abrieron las puertas al concepto de la administración coloidal de fármacos; en la actualidad denominada nanotecnología farmacéutica.
En la década de 1970, confluyeron una científica inglesa y un estadounidense de origen griego. Brenda Ryman, del Royal Free Hospital de Londres, estaba investigando las enfermedades por almacenamiento de glucógeno y necesitaba una manera de entregar glicosidasa (una enzima que degrada glucógeno) a las células del hígado. Por su parte, Gregory Gregoriadis, en la Facultad de Medicina Albert Einstein de Nueva York, investigaba la propiedad de ciertas glicoproteínas sin ácido siálico de dirigirse a las células hepáticas.
La doctora Ryman invitó al doctor Gregoriadis a hacer una estancia posdoctoral en su laboratorio de Londres. Decidieron probar las glicoproteínas unidas a la glucosidasa y también liposomas, que ya se empleaban como modelos de membrana celular. Empezaron con los liposomas y para su sorpresa encontraron que la mayoría de ellos se dirigían al hígado en pocos minutos. Esta propiedad de direccionamiento hepático, si bien resultaba útil en el caso de algunas enfermedades, fue la barrera que frenó la aplicación clínica de los liposomas como transportador universal de drogas durante las siguientes dos décadas.
Todo cambió en 1990, cuando el doctor Alexander Klibanov, un científico ruso que trabajaba en el laboratorio de Leaf Huang en Nashville, Tennessee, Estados Unidos, unió cadenas de polietilenglicol a la superficie de los liposomas. Estas cadenas flexibles servían para proteger al liposoma en circulación del sistema mononuclear fagocítico del organismo y disminuía notablemente el aclaramiento hepático de los mismos. Una ventaja adicional es que las cadenas de polietilenglicol disminuyen la agregación de los liposomas entre sí, mejorando la estabilidad de las formulaciones.
Solo cinco años después, en 1995, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos aprobó la primera formulación basada en liposomas que incluía la droga citostática doxorrubicina. Desde entonces, más de veinte medicamentos basados en liposomas han sido aprobados por la FDA y la European Medicines Agency (EMA), principalmente para el tratamiento del cáncer y de infecciones.
Juntamente con la utilidad de los liposomas en la administración de fármacos, surgió su utilidad como coadyuvantes de vacunas. Distintos antígenos fueron encapsulados dando lugar a vacunas liposomales, denominadas en ocasiones virosomas, contra la influenza y la hepatitis A, entre otras. Además de los antígenos proteicos, se han ensayado liposomas para administrar ADN y ARN mensajero. Incluso, las nanopartículas lipídicas (compuestas, entre otros, por lípidos catiónicos), empleadas en las vacunas contra el COVID-19 de Pfizer/BioNTech y de ModeRNA, si bien no son liposomas estrictamente hablando, pueden considerarse descendientes de ellos.
Los liposomas no solo se han administrado por vía inyectable, sino que también fueron aplicados en la piel con fines cosméticos o terapéuticos e incluso se ha logrado mejorar la administración transdérmica de fármacos gracias a ellos. También se han desarrollado liposomas nebulizables para administración de antibióticos por vía inhalatoria.
Sin embargo, no todo son éxitos en materia de liposomas. A pesar de que ya desde la década de 1970, se planteó la posibilidad de dirigir liposomas de manera activa a órganos o células específicas mediante la unión de moléculas (por ejemplo, anticuerpos) a la superficie de las vesículas, hasta el momento no se han obtenido buenos resultados in vivo.
Desde hace más de 60 años, los liposomas han sido el prototipo de todos los sistemas de administración de fármacos a escala nanométrica, y son producto de la colaboración de científicos de numerosas nacionalidades con fines pacíficos. Seguramente en el futuro, nuevas investigaciones permitirán atravesar las limitaciones actuales y alcanzar fascinantes objetivos biomédicos.
Héctor Juan Prado es farmacéutico y bioquímico; doctor de la Universidad de Buenos Aires; profesor adjunto del Departamento de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA; investigador en el laboratorio CIMATEC del Instituto de Tecnología Farmacéutica y Biofarmacia (InTecFyB) e investigador adjunto del CONICET.
Bibliografía
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D’Souza, G. G., & Zhang, H. (Eds.). (2023). Liposomes: methods and protocols. Springer Nature.
