Las proteínas son fundamentales para todos los seres vivos. Por ello, durante décadas, la bioquímica se centró en estudiar cómo las células producen sus diversas proteínas, mientras que el proceso de degradación proteica recibió menos atención. Sin embargo, a fines de la década de 1970, tres investigadores, el doctor Aaron Ciechanover como estudiante de posgrado, con su director, el doctor Avram Hershko y en colaboración con el doctor Irwin A. Rose, desafiaron esta tendencia y comenzaron con los estudios que llevaron al descubrimiento del sistema ubiquitina-proteasoma. Es la vía fundamental en la degradación regulada de proteínas intracelulares, hoy considerada como uno de los procesos clave de la célula, por lo que fueron galardonados con el Premio Nobel de Química en 2004.
En el artículo “The unravelling of the ubiquitin system”, publicado en Nature Reviews Molecular Cell Biology en 2015, resulta interesante el relato en primera persona de Ciechanover sobre los resultados encontrados, pero principalmente sobre el camino transitado que lo llevó a recibir tan importante premio. En este sentido resalta la importancia de partir del planteo de preguntas biológicamente relevantes que luego fueron abordadas a través de experimentos bioquímicos sencillos, pero meticulosamente diseñados. Esto permitió dilucidar cómo las proteínas intracelulares se degradan de manera selectiva; por ejemplo, por qué las proteínas mal plegadas, mutadas o dañadas son reconocidas y eliminadas, mientras que la gran mayoría de las proteínas funcionales son preservadas, o cómo las proteínas reguladoras del ciclo celular o los factores de transcripción, son destruidas de manera programada y temporal.
El interés del doctor Hershko en identificar un sistema de degradación no lisosomal surgió de estudios que demostraron que el lisosoma, órgano responsable de la degradación de proteínas extracelulares, no participaba en la degradación de proteínas intracelulares. Estos hallazgos, combinados con el hecho de que la degradación de proteínas requería energía, llevaron a los investigadores a buscar un sistema proteolítico alternativo dependiente de ATP.
En un principio, el sistema se caracterizó en reticulocitos, células precursoras de los glóbulos rojos que, a pesar de expulsar sus lisosomas durante la diferenciación, continuaban degradando proteínas. Mediante fraccionamientos y ensayos in vitro, se descubrió que la degradación proteica requería dos fracciones en lugar de una única proteasa. Una de esas fracciones contenía una proteína pequeña de aproximadamente 8.5 kDa, que fue nombrada APF1 (factores de proteólisis dependiente de ATP).
Posteriormente, APF1 fue identificada como la ubiquitina, una proteína ya conocida, pero cuya función era desconocida en ese momento. La ubiquitina se une covalentemente a las proteínas a degradar por medio de un proceso enzimático que involucra tres clases de enzimas: la ubiquitina activadora (E1), la conjugadora (E2) y la ligasa de ubiquitina (E3). Este sistema marca las proteínas para su degradación específica en el proteasoma 26S, una compleja maquinaria proteolítica que las descompone en pequeños péptidos.
La degradación de proteínas mediada por la ubiquitinación es crucial en la regulación de la homeostasis proteica. Su mal funcionamiento se ha vinculado con numerosas enfermedades, incluyendo cánceres, enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, y otros trastornos genéticos. El sistema ubiquitina-proteasoma ha sido un objetivo clave en el desarrollo de nuevas terapias enfocadas en identificar moduladores específicos para las diferentes enzimas del sistema de ubiquitinación. Las E3 ligasas, en particular, han recibido una atención considerable, ya que son las encargadas de reconocer las proteínas objetivo y conferir la especificidad en el proceso de degradación. Además, las deubiquitinantes (DUBs), que eliminan la ubiquitina de las proteínas marcadas, también representan un campo prometedor para el desarrollo de fármacos. En su relato, Ciechanover describe su experiencia como recorrido sencillo, una investigación basada en una pregunta impulsada por la curiosidad, que resultó en el descubrimiento del sistema ubiquitina-proteasoma, hallazgo que no solo revolucionó nuestra comprensión de la degradación proteica, sino que también estableció un paradigma para el estudio de los mecanismos celulares que regulan la síntesis y degradación de las proteínas. Este sistema, descubierto a través de preguntas científicas fundamentales y la bioquímica clásica, continúa teniendo un impacto profundo en la biología celular y molecular, con implicaciones importantes para las ciencias de la salud como la bioquímica, la medicina y la farmacología.
A HEAT-STABLE POLYPEPTIDE COMPONENTOF AN ATP-DEPENDENT PROTEOLYTIC SYSTEMFROM RETICDLOCYTES

Natalia Magnani es doctora de la Universidad de Buenos Aires (UBA), profesora adjunta de la Cátedra de Química General e Inorgánica, Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA) e investigadora adjunta del CONICET del Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular Prof. Alberto Boveris (IBIMOL UBA-CONICET).
Bibliografía
Ciechanover A. The unravelling of the ubiquitin system. Nat Rev Mol Cell Biol. 2015, 16(5):322-4.
Ciechanover, A., Hod, Y. & Hershko, A. A heat-stable polypeptide component of an ATP-dependent proteolytic system from reticulocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1978, 81, 1100–1105.
Ciechanover, A., Heller, H., Elias, S., Haas, A. L. & Hershko, A. ATP-dependent conjugation of reticulocyte proteins with the polypeptide required for protein degradation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1980, 77,1365–1368.
Hershko, A., Ciechanover, A., Heller, H., Haas, A. L. & Rose, I. A. Proposed role of ATP in protein breakdown: conjugation of proteins with multiple chains of the polypeptide of ATP-dependent proteolysis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 77, 1980, 1783–1786.
Ciechanover, A., Elias, S., Heller, H., Ferber, S. & Hershko, A. Characterization of the heat-stable polypeptide of the ATP-dependent proteolytic system from reticulocytes. J. Biol. Chem. 1980, 255, 7525–7528.