Según cifras oficiales, la tuberculosis es la primera causa de muerte por un agente infeccioso. A pesar de que se dispone de tratamientos farmacológicos orales eficaces y de bajo costo desde hace más de 50 años, el desarrollo de microorganismos resistentes ha puesto de manifiesto la necesidad de mejorar los regímenes antituberculosos. En este marco, investigadores de la Cátedra de Tecnología Farmacéutica I de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA, estudian y diseñan nuevos sistemas de administración para “vehiculizar” fármacos antituberculosos ya conocidos y que se pueden suministrar por vía pulmonar, valiéndose para ello de aproximaciones nanotecnológicas.
La tuberculosis es una enfermedad crónica, incapacitante, altamente infecciosa, causada en humanos principalmente por una bacteria muy particular denominada Mycobacterium tuberculosis, que casi siempre afecta a los pulmones. Este microorganismo también es conocido como bacilo de Koch, debido a su forma de bastón y en honor a quien la descubriera en marzo de 1882, el médico y microbiólogo alemán Robert Heinrich Hermann Koch. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que un tercio de la población mundial está infectada de forma latente y corre el riesgo de reactivación de la enfermedad.
La tuberculosis se transmite de persona a persona a través del aire: cuando un enfermo de tuberculosis pulmonar tose, estornuda o escupe, expulsa bacilos tuberculosos. Basta con que una persona inhale estos bacilos para que se produzca la infección. En resumidas cuentas, esto es lo que los expertos denominan infección primaria (es decir, la exposición de un individuo por primera vez con el microorganismo que causa una enfermedad). Ahora bien, en la profundidad del tracto respiratorio, a nivel de los bronquiolos y alveolos, la bacteria es reconocida y “deglutida” por los macrófagos alveolares, una especie de centinelas del sistema inmunológico que “patrullan” el territorio alveolar. Una vez dentro de los macrófagos, el comportamiento del bacilo –y, en consecuencia, la progresión de la enfermedad– dependerá de una combinación de factores, tales como el estado de vacunación, el estado nutricional y la edad del paciente. En este sentido, el microorganismo es uno de los patógenos humanos más exitosos debido a su capacidad para llevar una infección primaria a un estado de inactividad o latencia, persistiendo muchos años, incluso en personas con sistemas inmunes competentes, lo que impide o dificulta su seguimiento y erradicación.
Debido a su alta incidencia y mortalidad, la tuberculosis representa un enorme desafío para los sistemas de salud pública en muchos países, y se ubica, junto al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), como la principal causa de muerte en todo el mundo. Aunque la mortalidad por esta enfermedad ha caído cerca de un 50% desde 1990, y casi toda esta mejora ha tenido lugar desde 2000, la tuberculosis sigue siendo una de las mayores amenazas a nivel global.
Hoy, el tratamiento estándar de la tuberculosis, tanto para adultos como para niños, comprende la administración por vía oral y combinada de diferentes fármacos. Ahora, ponete el cinturón y agarrate fuerte al asiento porque acá vienen los nombres complicados: rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol y estreptomicina, que se conocen, en conjunto, como los “medicamentos antituberculosos de primera línea”. A pesar de que se usan hace muchos años y que han demostrado ser sustancias antituberculosas realmente eficaces, es posible que no le hagan “ni cosquillas” a unas cepas muy particulares del bacilo, denominadas genéricamente “resistentes”. En este sentido, la resistencia a los medicamentos antituberculosos constituye un enorme problema de salud que amenaza el éxito de la lucha contra la enfermedad. “Más específicamente, las principales razones por las que la resistencia a los fármacos sigue apareciendo y propagándose son dos: la mala gestión por el incumplimiento del tratamiento y la transmisión de bacilos resistentes de persona a persona”, asegura la doctora Marcela Moretton, quien está a cargo de la investigación en la Cátedra de Tecnología Farmacéutica I de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires. En concreto, la interrupción prematura del tratamiento (por ejemplo, debido a la aparición de efectos adversos durante los seis meses que dura, en término medio, el esquema de administración de medicamentos antituberculosos) puede aumentar el riesgo de tuberculosis multirresistente.
¿UBER, TAXI, TREN, COLECTIVO O BICICLETA? LA NANOTECNOLOGÍA COMO UNA NUEVA HERRAMIENTA PARA VEHICULIZAR FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS YA CONOCIDOS
La nanotecnología es un campo relativamente nuevo, tan apasionante como vasto, en donde convergen conocimientos de múltiples disciplinas tales como la física, la química, la ingeniería y la biología. Más específicamente, se define como el estudio, el diseño, la creación, la manipulación y la aplicación de materiales, aparatos y sistemas funcionales a través del control de la materia a escala nanométrica (es decir, una escala que oscila entre 1 y 100 nanómetros). Para poder dimensionar con más claridad –o imaginación– este escenario, es importante recordar que un nanómetro equivale a una mil millonésima parte de un metro. Y lo sorprendente es que, cuando se “maniobra” la materia a la escala tan minúscula de átomos y moléculas, aparecen propiedades únicas y fenómenos totalmente nuevos que se aprovechan para crear nanomateriales y dispositivos nanotecnológicos.
En el terreno biomédico, la nanotecnología puede emplearse para desarrollar nuevas estrategias y sistemas de administración de sustancias, tanto para el diagnóstico como para el tratamiento de enfermedades. Más concretamente, respecto de los fármacos antituberculosos, en los últimos años han surgido y se estudian distintos “nanovehículos” o “nanotransportadores”, basados en nanomateriales biocompatibles y con diferentes vías de administración. Entre ellos se destacan (otra vez, por favor, ajustate el cinturón) los liposomas, las nanopartículas, las micelas poliméricas y los polimersomas. “En efecto, estos nanosistemas son como pequeñas esferas que cuentan con una capacidad extraordinaria para transportar en su interior sustancias con actividad antituberculosa”, grafica Marcela Moretton. “Además de mejorar la solubilidad de las drogas en cuestión —agrega la investigadora— estos nanovehículos pueden administrarse por vía pulmonar, lo que facilita la llegada de los principios activos a los macrófagos alveolares, que son los verdaderos reservorios del bacilo”.
LAS MICELAS POLIMÉRICAS A LA FÓRMULA 1
Imaginemos a una micela polimérica como una vesícula esférica, formada por una corona externa hidrofílica (es decir, afín al agua) y un interior hidrofóbico (o sea, que repele el agua), el cual puede albergar o “cargar” fármacos que, en medio acuoso, son inestables, poco solubles o directamente insolubles. Estas micelas se han convertido en uno de los nanovehículos más atractivos y mejor investigados de los últimos tiempos. Es justamente en este sentido que el equipo que la doctora Moretton integra ha podido desarrollar un novedoso nanoportador micelar “respirable”, adecuado para la administración profunda de fármacos directamente a los pulmones, obtenido a partir de un biopolímero comercialmente denominado Soluplus y cargado con rifampicina, uno de los fármacos antituberculosos más eficaces. “Hemos podido demostrar que nuestra plataforma nanotecnológica inhalable representa un sistema con muchas ventajas respecto de la terapia antituberculosa oral”, afirma. “Por un lado, es de gran relevancia señalar que los requerimientos de dosis varían entre la administración de un fármaco inhalable y uno sistémico. Para el tratamiento de la tuberculosis, la concentración de rifampicina en una formulación respirable podría llegar a ser aproximadamente unas 100 veces menor que en una forma farmacéutica oral. Como es de esperar, esto se traduce inmediatamente en una disminución de la aparición de efectos adversos y en un aumento de la adherencia al tratamiento”. “Por otro lado —explica— hemos demostrado que estas micelas son internalizadas de manera eficiente por los macrófagos y ofrecen un perfil de liberación sostenida de rifampicina a lo largo del tiempo, lo que resulta vital para conseguir un período de residencia más prolongado de este fármaco en los pulmones.
Además, al utilizar modelos in vitro de macrófagos infectados con la bacteria, Moretton y equipo pudieron evidenciar que el sistema micelar cargado con rifampicina es significativamente más eficaz como microbicida que la rifampicina libre. “Valiéndonos de sustancias radiactivas para estudiar la biodistribución y gracias a la colaboración del Laboratorio de Radioisótopos de la Cátedra de Física de nuestra Facultad, pudimos demostrar la acumulación pulmonar in vivo de las micelas de Soluplus durante 24 horas. De esta manera, nuestro nanoportador respirable se constituye como una excelente alternativa para una posible terapia de tuberculosis inhalable”, relata.
Este gráfico muestra la biodistribución de micelas de Soluplus marcadas radioactivamente. Luego de 24 horas, gran parte de ellas permanece acumulada en los pulmones.
Por último, es importante señalar que las micelas poliméricas de Soluplus cargadas en su interior con rifampicina demostraron ser adecuadas para administrarse en forma de nebulización. Esto significa que, más allá del desarrollo nanotecnológico en sí mismo, estas formulaciones podrían considerarse como “nuevas formas farmacéuticas”, lo que implicaría un gran avance en relación al tratamiento inhalatorio de la tuberculosis.
EL MOTOR DETRÁS DE LAS MÁQUINAS
Marcela Moretton nos cuenta que su pasión por la docencia fue el motor que la impulsó a acercarse y formar parte de la Cátedra de Tecnología Farmacéutica I. Tiempo después, le surgió la posibilidad de concretar una tesis una doctoral y un trabajo posdoctoral que conjugaban nanotecnología y tuberculosis. “En aquel entonces, —rememora— éramos realmente muy pocos los que nos dedicábamos al tema. No obstante, en la actualidad, conformamos un sólido equipo de trabajo que interactúa con investigadores tanto a nivel nacional como internacional”.
La doctora confiesa que aceptó el desafío que significaba investigar sobre tuberculosis por dos motivos. En principio, porque se trata de una enfermedad infecciosa asociada a la pobreza, con una distribución mundial de casos que no es homogénea y cuya mayor incidencia ocurre en países en vías de desarrollo. “Esta realidad es fácil de inferir si tenemos en mente el estrecho vínculo que existe entre un buen estado nutricional y un sistema inmunológico competente: individuos malnutridos difícilmente podrán hacerle frente al bacilo que causa la tuberculosis y a otros agentes infecciosos”, advierte. Por otro lado, sostiene que la tuberculosis es una enfermedad muy conocida pero “desatendida” al mismo tiempo ya que, en las últimas décadas, no ha habido realmente mucha inversión en la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos. “Utilizando plataformas nanotecnológicas de administración pulmonar y cargadas con fármacos previamente aprobados, —destaca— es posible optimizar el tratamiento actual de la tuberculosis no solo en adultos sino también en pacientes pediátricos, mejorando su calidad de vida”.
EL FUTURO DE LAS NANOMEDICINAS
Es un hecho indiscutible: en los últimos años, la nanotecnología se ha erigido como una alternativa realmente atractiva para ser explotada en el campo de la medicina. Dicho de otro modo, la aplicación de sistemas de tamaño nanométrico a diferentes patologías podría mejorar la eficacia de los tratamientos, reducir los efectos secundarios de los fármacos de uso común e, inclusive, superar o minimizar la resistencia a los medicamentos, que es un mecanismo celular de defensa frecuentemente observado en enfermedades tales como cáncer, VIH y hepatitis. Más aún, la “decoración” de la superficie de los nanotransportadores con sustancias específicas podría favorecer el direccionamiento y la captación selectiva hacia especies celulares concretas. Esta estrategia es conocida como active targeting y ya ha sido ensayada en tuberculosis con cierto éxito. “Sabemos que, anclando moléculas de manosa a la superficie de algunos nanosistemas, se favorece la fagocitosis por parte de los macrófagos alveolares”, señala la experta.
A pesar de los avances recientes que emplean plataformas nanotecnológicas en el campo de la tuberculosis, aún se requieren más datos preclínicos. Esto representa un inconveniente crítico, ya que los estudios clínicos futuros dependerán de la información preclínica disponible. En definitiva, la posibilidad de obtener una nanoformulación disponible comercialmente para ser utilizada en esta patología se encuentra todavía en sus primeras etapas.
Glosario
Biodistribución: es la parte o fracción de un fármaco administrado que se localiza en los diferentes tejidos, órganos o sistemas de un organismo determinado.
Fagocitosis: es el proceso mediante el cual algunas células especializadas (por ejemplo, del sistema inmune) absorben o internalizan patógenos, células y/o tejidos muertos, rodeándolos con su membrana citoplasmática.
Incidencia: se trata de una variable epidemiológica que hace referencia a los casos nuevos de una enfermedad, en una población determinada y en un período determinado.
Nebulizar: es hacer que un líquido se convierta, gracias a la utilización de un aparato denominado nebulizador, en una especie de nube de partículas muy pequeñas, capaces de ser inhaladas e internalizadas hacia diferentes porciones del sistema respiratorio.
Equipo de trabajo
Diego A. Chiappetta es farmacéutico (FFyB, UBA) e hizo su doctorado en el Departamento de Tecnología Farmacéutica, donde se desempeña como investigador independiente (CONICET). Además, es profesor asociado en la Cátedra de Tecnología Farmacéutica I y director del Laboratorio de Nanomedicinas del InTecFyB.
Ezequiel Bernabeu es farmacéutico (FFyB, UBA) e hizo su doctorado en el Departamento de Tecnología Farmacéutica, donde se desempeña como investigador asistente (CONICET). Actualmente es jefe de trabajos prácticos en la Cátedra de Tecnología Farmacéutica I e integrante del Laboratorio de Nanomedicinas del InTecFyB.
Maximiliano Cagel es farmacéutico (FFyB, UBA) e hizo su doctorado en el Departamento de Tecnología Farmacéutica. Actualmente se desempeña como ayudante de primera en la Cátedra de Tecnología Farmacéutica I y es, además, integrante del Laboratorio de Nanomedicinas del InTecFyB.
Jennifer D. Riedel es farmacéutica (FFyB, UBA) y está realizando sus estudios de doctorado en el Laboratorio de Nanomedicinas del InTecFyB. Además, es ayudante de primera en la Cátedra de Tecnología Farmacéutica I.
Pedro Fuentes es farmacéutico (FFyB, UBA) y está realizando sus estudios de doctorado en el Laboratorio de Nanomedicinas del InTecFyB. Es además ayudante de primera en la Cátedra de Farmacología (FFyB, UBA).
Juan Galdoporpora es farmacéutico (FFyB, UBA) e hizo su doctorado en el Departamento de Química Analítica y Fisicoquímica. Actualmente realiza sus estudios posdoctorales en el Laboratorio de Nanomedicinas del InTecFyB. Es además ayudante de primera en la Cátedra de Química Analítica Instrumental (FFyB, UBA).
Liliana Alarcón Ramírez es química farmacéutica (Universidad Nacional de Colombia) e hizo su doctorado en el Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Nacional de Córdoba. Actualmente realiza sus estudios posdoctorales en el Laboratorio de Nanomedicinas del InTecFyB.
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