A principios del siglo XX, el doctor Francis Peyton Rous demostró, mediante un experimento sencillo, que un virus podía transmitir el cáncer. Inicialmente, como suele ocurrir con los descubrimientos revolucionarios, sus hallazgos fueron recibidos con escepticismo por la comunidad científica. Sin embargo, cuatro décadas después, la evidencia empírica le dio la razón.
En 1910, un avicultor de Long Island notó un bulto en la pechuga derecha de una de sus gallinas. Preocupado por la posibilidad de que enfermara a otros miembros de su averío, consultó al doctor Francis Peyton Rous, un patólogo del Instituto Rockefeller de Nueva York, que en ese entonces tenía 31 años. Rous extrajo una muestra del tumor, la trituró y la filtró para eliminar bacterias. Finalmente, inyectó este filtrado libre de células a pollos sanos y observó que, en pocas semanas, los pollos desarrollaban un sarcoma, un tipo de tumor maligno que se origina en los tejidos conectivos, como los huesos, músculos, cartílagos, tejido adiposo y vasos sanguíneos. En otras palabras, el agente inductor del tumor era un “virus”, que posteriormente se conoció como virus del sarcoma de Rous (RSV).
Francis Peyton Rous nació el 5 de octubre de 1879 en Baltimore, Maryland. Tras graduarse en 1900 de la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, ejerció como profesor de patología en la Universidad de Michigan durante tres años. Posteriormente, se unió al Instituto Rockefeller de Investigación Médica, donde dirigió el laboratorio de investigación del cáncer. En 1911, Rous realizó un descubrimiento trascendental al identificar el primer virus tumoral, el virus del sarcoma de Rous (RSV, por sus siglas en inglés), estableciendo así la conexión entre los virus y el cáncer. Cincuenta y cinco años después, en 1966, fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina por su contribución fundamental a la oncología viral.
El descubrimiento de que el cáncer podía ser transmitido por un virus, como ocurre con la mayoría de los descubrimientos revolucionarios, fue inicialmente desacreditado por la comunidad científica. La falta de metodologías adecuadas, sumada al escepticismo inicial, obstaculizó la comprensión de los mecanismos virales en la carcinogénesis durante cuatro décadas.
En 1958, Harry Rubin y Howard Temin desarrollaron un ensayo con el que demostraron la transformación in vitro de células normales en cancerosas tras su infección con el virus del sarcoma de Rous.
Dos años después, Temin concluyó que la transformación morfológica de las células estaba controlada por una propiedad genética del RSV. Aunque en ese momento se desconocía el mecanismo exacto, investigaciones posteriores identificaron al gen src como el responsable de esa alteración en células sanas.
En la década del 60 del siglo pasado se observó por un lado, que había virus “parientes” con el RSV que si bien causaban infecciones y se replicaban, no causaban cáncer y, por otro lado, virus parientes con el RSV incapaces de replicarse per se (defectivos), que causaban cáncer.
Más allá del desconcierto que estos hallazgos causaban, se podía concluir que los eventos de replicación y de oncogénesis eran procesos separados. Es decir, había virus que se trasmitían y podían o no causar cáncer, y virus incapaces de transmitirse per se que podían o no causar cáncer.
Recién entonces se comprendió la trascendencia de la contribución de P. Rous; quien afortunadamente vivió lo suficiente como para ser galardonado a sus 87 años con el premio Nobel de Medicina en 1966.
PROTOONCOGENES Y ONCOGENES: DURMIENDO CON EL ENEMIGO
En 1976, el virólogo Peter K. Vogt descubrió genes homólogos al del virus del sarcoma aviar (v-src) en el ADN de aves sanas (c-src). Los genes homólogos son aquellos que poseen similitudes en sus secuencias.
Desde entonces, se han identificado más de 40 genes humanos que codifican proteínas que regulan el crecimiento celular, denominados protooncogenes (c-onc).Los protooncogenes son genes “normales” que codifican proteínas que participan en el control del crecimiento y la diferenciación celular. Sin embargo, la alteración de su estructura o expresión puede activarlos, convirtiéndolos en oncogenes capaces de inducir el fenotipo tumoral.
Los virus oncogénicos, que poseen la propiedad de poder transformar la célula que infectan en una célula tumoral, son en su mayoría retrovirus. Esto implica que, durante su replicación, se integran al genoma del hospedador. Una vez integrados, estos virus pueden eventualmente “capturar” un gen celular y llevarlo constitutivamente en la progenie. Si el gen celular capturado es un protooncogén, el virus será capaz no solo de replicarse, sino también de transformar la célula infectada.
LA SUERTE SOLO FAVORECE A LA MENTE PREPARADA
Algunos años después del descubrimiento del protooncogén src, se observó que, contrariamente a lo observado con el virus del sarcoma de Rous y otros retrovirus altamente oncogénicos, ¡algunos retrovirus inducían tumores en animales sin portar oncogenes en sus genomas!
Finalmente, se dilucidó que existen diversos mecanismos a través de los cuales los retrovirus pueden inducir tumores.
- Transducción: el retrovirus “captura” constitutivamente un protooncogén celular, convirtiéndose en un retrovirus transductor capaz de inducir tumores rápidamente.
- Activación en cis: el retrovirus se integra en la proximidad de un protooncogén, alterando su regulación y transformando la célula infectada. En este caso, la progenie viral retiene la capacidad de replicación, pero no la de transformación celular (a menos que vuelva a integrarse cerca de un protooncogén).
- Otros recombinantes: el retrovirus “intercambia” un gen viral por un protooncogén, convirtiéndose en un retrovirus defectivo que pierde su capacidad de replicación, pero mantiene su capacidad transformadora.
Francis Peyton Rous tuvo su cuota de suerte, ya que el virus estudiado en 1910 era un retrovirus transductor. Si hubiera sido un retrovirus activador en cis o un retrovirus defectivo, no habría logrado transmitir el sarcoma a las gallinas sanas.
Para concluir, aportamos un cuadro de resumen de este complejo proceso:
- – En 1910 Rous postuló: “Los virus pueden transmitir el cáncer”.
- – Cuarenta años más tarde, en 1958, Temin agregó: “El causal del cáncer es un gen “extra” que tiene el SRV”.
- – En la década de 1960, algunos investigadores encontraron virus similares al de Rous que no causan cáncer y otros virus similares que causan cáncer, pero que no son capaces de trasmitirse.
- – En 1976 Vogt hizo un llamado de atención: “¡Las gallinas sanas también tienen ese gen!”.
- – Finalmente, se esclareció que la base molecular de la oncogénesis, en estos casos, era la desregulación de un protooncogén, que ocurre cuando el virus “captura” un oncogén o se integra en la adyacencia de un protooncogén en el genoma del hospedador.
Rous, P. (1911). A sarcoma of the fowl transmissible by an agent separable from the tumor cells. J Exp Med.; 13: 397-411
Selene Leuzzi, estudiante de Bioquímica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, becaria estímulo de la Universidad de Buenos Aires.
María Cecilia García, estudiante de Bioquímica, Facultad de Farmacia y Bioquímica., Universidad de Buenos Aires.
Mercedes Elizalde, licenciada en Ciencias Biológicas por la Universidad Nacional de Mar del Plata, doctora de la Universidad de Buenos Aires, área Farmacia y Bioquímica; ayudante de segunda de la Cátedra de Virología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica UBA e investigadora asistente del CONICET.
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